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一段鲜为人知的往事
来源:动物所 李幼华   时间: 2019-08-23    字体大小[]

        

      上世纪60年代初,由于越南战争的需要,抗疟新药的研发成为我国军队内外大协作的重点任务。国家科委和总后勤部于1967年5月23日~5月30日在北京召开了有关部委、军委总部直属和有关省、市、自治区、军区领导及有关单位参全国疟疾防治研究协作会议。由于这是一项涉及越南战争的紧急军工任务,为了保密起见,所以简称为523任务。截至1978年11月,青蒿素(黄花蒿素、黄蒿素)治疗疟疾研究成果鉴定会时参加单位有45家。

      1975年3月,亚博体育娱乐方式生物物理所接受523刅公室下达的测定青蒿素结构的任务,军代表周克鼎同志亲自下达保密任务。指定胰岛素结构研究室李鹏飞课题组承担,李和梁丽是一个小组。他们利用中药研究所提供的青蒿素單晶,使用胰岛素研究室(国内唯一的)一台X-射线四园衍射仪收集了精确的衍射强度数据。但是,中药研究所提供的分子式C15H22O5 不含重原子,国内没有现成的方法能解决在衍射实验中失去的相角信息。面对这一难题,李、梁二人查阅了大量国外文献,随后选定了国外刚刚兴起,专为解决不含重原子相角的“直接法”。当时国内没有经验可学,靠组内几个人讨论、分析探索,尽可能弄清楚数学模式;也没有计算机程序,梁丽现去兄弟单位BCY汇编语言班学习。很快自己编制了所用的计算程序;生物物理所还没有计算机,他们联系借用马神庙北京计算中心的计算机。但是计算机很忙,白天安排不开,只能等到半夜计算机空闲时使用。为了完成国家交给的任务,他们风雨无阻,白天在单位上班,晚上乘末班公交车前往马神庙等待上机计算。早上乘头班车回家。只有清晨在家眯几个小时。梁丽9点钟就要到实验室处理数据。那时的计算机是老式的,依靠穿孔纸带输入程序和数据,由宽行平面打印机输出计算结果。经常出现错误。经过反复失败,改错,试算,终于突破了新方法难关,计算机打印出了电子云密度图的数据。

      在一个寒冷的夜晚,计算机终于运算出了各截面电子密度。当结果出来的一刻,他们兴奋地冲出机房,跑到院子里,对着夜空欢呼“成功了!”激动得满脸通红,忘记了凌烈的北风。清晨,他们抱着厚厚的宽行打印结果,搭乘第一班公交车赶回所里,立即分析绘制出电子密度图。辨别和读出了碳和氧原子在空间的位置。其误差因子在20%左右,表明这个结构图形可靠。他们终于趕在1975年11月召开的北京青蒿素协作会议的前夕,得出了青蒿素初始结构模型,梁丽在协作组学术大会上据此报告了青蒿素原子在三维空间分布和结构式,展示了分子中12个碳原子形成空间四个环的分子骨架,另有3个碳原子不在环内。其结构特征是过氧桥和氧桥与三个碳原子独立构成一个六元环(三噁烷),不同于上海有机所推演的过氧基内酯环的结构式。这个结果令与会者异常兴奋。在青蒿素协作组大会后,随即由北京药物所梁晓天教授主持了由上海有机所、北京生物物理所和中药研究所参与的论证,确认了生物物理所X射线衍射测定的结果是唯一正确的青蒿素结构。之后,1976年1月,李鹏飞親赴上海有机所介绍X射线晶体衍射测定青蒿素结构的结果,明确了上海有机所推演的过氧基在内酯环上的结构式不可能成立。与此同时,梁丽和亚博体育娱乐方式北京化学研究所朱秀昌教授确认,青蒿素的化学结构是前所未见的新型倍半萜内酯,并为《科学通报》起草了题为《一种新型的倍半萜内酯-青蒿素》的原稿。该原稿报导了X射线衍射确立的青蒿素分子结构,并绘制三维电子密度叠合图为证。文章署名“青蒿素结构研究协作组”,(以后中药研究所倪慕云在此文基础上增加了部分与鉴别为新型倍半萜内酯的x-射线衍射方法不相干的光谱数据及化学反应内容,仍以“青蒿素结构研究协作组”名义和同样的标题经卫生部批准后,发表在《科学通报》1977年22卷3期142页。)至此,全国523領导小组制定的确定青蒿素分子结构的任务在1975年基本完成。

      青蒿素分子结构中含有7个不对称碳原子,表明青蒿素还有构型问题待定。为了测定与青蒿素抗疟活性有关的绝对构型,首先要得到精细结构。以前国内單晶X射线衍射都是目测强度。实验误差之大,不可能得到精细结构。青蒿素是我国第一个由四园衍射仪收集到精确的衍射强度。有可能从晶体初始结构模型中各个原子在空间的三维坐标(x,y,z),经数学最小二乘方法优化原子参数,用计算机精修得到更准确的原子坐标。不过当时国内没有现成的方法和相应的计算机程序。梁丽查阅国外文献,又去北京大学数学系旁听了相关的课程,克服了诸多困难,她每天脑子里都是最小二乘方法(说梦话都是“最小二乘”)。终于悟出了其中的道理。

      不幸的是,此时李鹏飞因病住院(他早就面部浮肿,没有在意)。1976年末,当梁丽兴冲冲地跑到医院想向李报告好消息时,发现病床是空的,才知道李鹏飞肾病加重,刚刚去世。战友英年早逝,梁丽顿感悲凉孤单,是523办公室的军代表周克鼎及时引导,以越战前线急需抗疟新药鼓动,要 她化悲痛为力量。即使一个人也要完成任务。她振作精神继续工作推进了最小二乘修正方法的建立,完成了编制和调试全矩阵最小二乘修正和差值电子云密度的計算程序。采用逐步精修原子参数和合理加权,誤差因子降为7.45%。达到当时国际精度水准。尽管科技发展四十年后的今天,该误差值仍落在衝量精细结构的误差因子范围2%-8%之内。

      在此基础上梁丽首次引入了X-射线反常散射方法,克服了由轻原子组成的青蒿素只能发射微弱反常散射效应的不利条件,通过利用累积测量对反常散射灵敏的X-射线衍射强度,得到了准确的实验值;根据上述精细结构的碳和氧原子的三维原子坐标(x,y,z),计算了青蒿素晶体反常散射效应的理论值。比较二者差别,测定了绝对构型。这才完成青蒿素全部立体结构和空间构型的测定。这項任务是将三个新方法突破性地用于青蒿素的晶体结构研究而完成的。該学术成果由梁丽执笔,率先发表在中国科学,1979年,11期,1114-1128,(在当时按惯例都是署名“协作组”)。其后又以同样内容和标题用英文发表于中国科学英文版Scientia Sinica, 1980, 23(3) 380-396。

      没有一个可信的化学结构就不可能有一个新药诞生和发展,这是谁都明白的道理。生物物理所的晶体结构研究确定了青蒿素化学结构证明我国在七十年代中期在这方面的研究已达到了世界公认的先进水平。如果不是当年在全国523办公室统一领导下,调动全国最先进的设备和科研人员最大的积极性,任何一个单位或个人都不可能将青蒿素的化学结构的研究达到如此高的可信性和科学性。无怪乎当我国科研人员在1981年首次将青蒿素的化学研究向WHO组织的疟疾化疗科学会议上汇报完毕时,与会的国外专家立即称赞这是一篇漂亮的报告。这不仅是对做报告者的夸奖,而是对我国科学水平的惊叹。

      青蒿素晶体结构任务完成后,军代表周克鼎看梁丽工作好,又介绍部队的两项保密任务,均很好的完成。其中抗神经毒的新药(柳珊瑚稀酸)是部队领导送来样品,并亲自坐镇直到结果揭晓。梁丽受邀请到该部作报告时,首长告诉她:“成箱的药品已经送到对越反击战前线”。后来部队通知梁丽领奖时,她因忙着工作,让室里另外一位同志去参加领奖。因为她又忙着为屠呦呦组测定一系列样品的晶体结构(青蒿甲素、青蒿乙素和青蒿代谢产物)。还测定了由广西桂林制药厂新药青蒿琥酯的晶体结构。该药用于抢救昏迷的重症疟疾患者,是目前WHO提倡的复合药剂的主要成分。

      由于突破了三个基础方法和建立了直接法晶体结构程序库,才能连续测定了一系列新药和其它几个小分子晶体结构。说明科学院的基础理论研究的突破,会大大推动生产力的发展。由于该工作难度大,别人做不了,梁丽加班加点,顾不上孩子,也顾不上休息,劳累过度,导致也得了肾功能损伤,全身浮肿住院。523办公室军代表周克鼎提着水果、蛋糕到医院探望,代表了党的关怀。没有523办公室的正确领导和周密的组织,这些任务是不可能完成的。

      李鹏飞是南京大学数学系毕业的,梁丽是北京大学化学系物理化学专业固体化学和x-射线衍射晶体结构专门化(六年制)毕业。他们都是新中国培养出来的一代大学生。当时都只有30岁出头,还是实习研究员,他们废寝忘食,一心为祖国“向科学进军”(响应毛主席号召),毫无个人名利之心。全部精力都放在工作上。很多人认为他们做不出来,也有善意的劝告和各种议论。可是他们不去听。而是全力以赴的努力。正是这种一往无前的精神,才能取得胜利。在文革时期那个极其困难的年代,老专家都靠边站了,可是他们自己努力的同时,能虚心的向老专家请教,得到老专家肯定。他们怀着满腔爱国热情,克服重重困难,甚至不顾自己的家庭、健康和生命。他们一心扑在工作上,用严谨的工作态度、一丝不苟的作风,能开展认真的讨论研究和辩论,成果出来后又毫无私心地的把成果贡献给国家。使抗疟药物青蒿素取得了举世赞誉的成绩。他们的事迹令人尊敬,他们为祖国不计个人名利的崇高精神令人感动。我们伟大祖国的成就是由很多这样的普通劳动者完成的,值此中华人民共和国成立70周年,亚博体育娱乐方式建立70周年前夕,让我们向这些品德高尚的科技工作者致敬!向他们学习。不忘初心,牢记使命,攀登更高的科学高峰。 (2019年8月)

      (部分资料由黎润红提供,深表感谢。)

 
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